终身输血，曾是许多β-地中海贫血患者的宿命。如今，中国自主研发的基因编辑疗法，让多位患者彻底告别输血，实现临床治愈。
针对这项登顶《自然》的里程碑成果，“医学界”请教了多位参与该科研项目的科学家。
撰文 | 凌骏
通过修改基因实现“罕见病”的终身治愈。昨日晚间，我国基因编辑领域再次迎来里程碑式进展。
当地时间4月8日，顶刊《自然》发布“β-地中海贫血”碱基编辑疗法CS-101注射液临床试验结果，5名原本需要定期终身输血的患者，经治疗后彻底达到临床治愈，回归正常生活。
CS-101注射液由正序生物开发，是全球首个治愈血红蛋白病的碱基编辑疗法。此次正序生物联合广西医科大学第一附属医院、上海科技大学、复旦大学、上海临床研究中心发表的关于CS-101注射液的临床研究成果展现出优异疗效。
《自然》审稿人对此评价称，在相关领域，CS-101注射液为全球治疗β-地中海贫血设定了“新高水位”（new high-water mark）。
“这一结果令人无比振奋，它意味着无论是基础研究还是临床应用，我国都已经迎来了飞跃式发展。”试验主要研究者（PI）、广西医科大学第一附属医院血液科主任赖永榕教授对“医学界”表示。
据了解，这是《自然》创刊以来，首次发布中国基因编辑药物的临床试验结果。CS-101主要发明者、上海科技大学生命学院基因编辑中心主任陈佳教授告诉“医学界”，目前，团队正在全力推进下一阶段研发，力争冲击全球首个碱基编辑上市药物，治愈更多的β-血红蛋白病患者。
输血十余年后，他被治愈了
碱基编辑，简单而言就是通过精准且永久性地修改DNA中的单个碱基，校正单基因致病性突变，目的是一次性实现疾病彻底治愈，是攻克单基因突变遗传性疾病最具前景的方向。
正序生物CEO牟晓盾博士告诉“医学界”，包括β-地中海贫血（下简称β-地贫）、镰刀型细胞贫血病在内的血红蛋白病，是全球最普遍的单基因遗传病。“因此我们将其视作重点的科研攻关方向。”
相关统计数据显示，全世界每年约有40万名婴儿罹患血红蛋白病。在我国，β-地贫基因突变携带者约有3000万人，其中重型和中间型地贫患者约为30万人。
广西医科大学第一附属医院血液科主任赖永榕教授告诉“医学界”，由于基因缺陷无法生成正常的血红蛋白，重型β-地贫患者在出生三至六个月后会出现贫血，需要终身、每月接受输血治疗，否则一般活不过10岁。
“此前，唯一根治β-地贫的方式是造血干细胞移植，但这一般只适用于16岁以下的患者，同时还存在移植相关的并发症风险。”赖永榕说。
多年来，学界一直试图从基因层面，找到一个更兼具普适性、疗效和安全性的治疗方式。而在全球相关基因疗法的研发中，随着此次《自然》发布临床数据，CS-101无疑成了一个全新里程碑。
结果显示，5名β-地贫患者在接受治疗后，造血功能快速重建，总血红蛋白和胎儿血红蛋白水平迅速提升且持续高水平表达，患者很快摆脱了输血依赖。
王文（化名）是首位参加CS-101临床试验的患者。
从两岁起，王文每月都要接受输血治疗。直到2023年，赖永榕团队提取了他的造血干细胞，在正序生物的实验室里，科学家进一步对造血干细胞进行了编辑，激活了能制造功能正常胎儿血红蛋白的基因。
2023年10月底，当这些经编辑的干细胞回输到王文体内后，奇迹发生了。治疗后14天，王文停止了输血，治疗后3个月，他的胎儿血红蛋白浓度稳定至125 g/l以上，完全达到健康标准。
截至目前，王文已经彻底摆脱输血超过28个月。他即将大学毕业，找到了一份实习工作，王文的家人表示，“这将他们的家庭从一个‘绝望的深渊’中解救了出来”。
近几年里，还有近20名患者陆续接受了CS-101治疗，他们也都和王文一样，如今再也不需要担心贫血，实现了临床治愈。
“长期以来，终身输血联合去铁治疗，都给患者和家庭带来了沉重的经济与身心负担。如今我们兴奋地看到，基因治疗提供了一次性治愈的可能，这是几十年来我们梦寐以求的。”赖永榕说。
新一代基因编辑工具
每个人出生时，身体里存在的是胎儿血红蛋白（HbF）。但不久后，它会逐渐减少至极低水平，取而代之的是成人血红蛋白（HbA）合成增加，用于高效地向全身组织输送氧气。
但对β-地贫患儿而言，他们的成人血红蛋白合成严重不足或完全缺失。“这种情况下，我们希望能通过碱基编辑，把胎儿血红蛋白重新利用起来。”陈佳教授告诉“医学界”。
碱基编辑，又被称作“下一代基因编辑技术”，相比需要完全剪断、修改DNA双链的基因编辑，碱基编辑能在确保DNA完整性的同时，精准实现单个碱基的校正。
这就是CS-101的工作原理，它修改了γ-珠蛋白编码基因中的两个碱基，让它可以被重新激活，与α-珠蛋白形成胎儿血红蛋白，从而替代成人血红蛋白发挥作用。
虽然逻辑看似简单，但陈佳告诉“医学界”，自2016年起，他就在上海科技大学启动研发工作，接连开发了几款碱基编辑工具。“前几款编辑器遇到的问题和全球不少实验室相似，很难兼顾靶向效率和脱靶风险。”
编辑碱基需要依赖脱氨酶，陈佳解释道：“最早，我们是对脱氨酶进行工程化改造，降低它的活性，减少脱靶风险，保证安全性，但问题是疗效也随之降低。”
转机出现在2019年，陈佳实验室偶然发现了一种天然存在的脱氨酶抑制剂，它能把酶的活性抑制到很低的范围内。进一步，他和团队又在这种抑制剂和脱氨酶间添加了一个特异性的“切割位点”，创造出“tBE变形式碱基编辑系统”。
在β-地贫患者体内，tBE的编辑功能只有碰到“目标基因”才会被激活，否则就会处于“失活状态”，这彻底保证了编辑精准性和效率。2022年，tBE获美国专利商标局的专利授权，成为中国首个获得海外专利授权的自研底层平台性碱基编辑工具，此后又获得十几个国家和地区的专利授权。
CS-101正是基于tBE开发而成。根据此次发表于《自然》的研究结果，接受治疗的5例重度β-地中海贫血患者，在平均16天和25天内就实现了中性粒细胞和血小板植入，这意味着他们迅速实现了造血重建。
治疗后不到一个月（平均16天），所有患者都摆脱了输血依赖。3个月时，他们的胎儿血红蛋白浓度上升至平均115 g/L，总血红蛋白平均124 g/L，15个月后进一步维持在平均129 g/L和134 g/L。
截至2025年11月，所有患者均摆脱输血依赖，实现治愈均达1年以上，无一例复发。安全性方面，在中位随访的23个月内，碱基编辑效率始终保持稳定，未检测到脱靶编辑，也未出现任何产品相关的不良事件。
“这是一个令人振奋的结果。”陈佳对“医学界”表示，“无论是‘起效时间’，还是血红蛋白的最终水平，从目前的数据来看，都显著优于国际上相似技术路径的其他产品，有望成为治疗β-血红蛋白病全球Best-in-Class基因编辑药物。”
据了解，目前CS-101正在全力推进针对β-地贫的IND临床试验和最终上市的进程。
极具想象力的“终身治愈”
赖永榕认为，若该疗法最终得到彻底证实并推向临床，其意义将是“革命性”的。
中国首例接受基因编辑治疗的外籍患者，所用药物为CS-101
赖永榕所在的广西医科大学第一附属医院干细胞移植中心，是全国最大的地贫移植中心之一，目前已累计为超1200位患者完成了骨髓移植。
“在我们中心，地贫患者的骨髓移植成功已接近90%，但仍有10%的风险。”赖永榕介绍，骨髓存在配型成功率低、移植物排斥、移植物抗宿主病以及移植相关死亡风险，对于更广泛的患者群体，其临床应用仍面临诸多挑战。
“基因编辑的发展，可能就此改变β-地贫的治疗格局，尤其是对于16岁以上，一直没能等到移植机会的中间型和重型患者，它提供了一种更为便捷，且能彻底摆脱疾病困扰的方式。”赖永榕说。
值得一提的是，不仅仅是β-血红蛋白病等常见遗传病，牟晓盾告诉“医学界”，基因编辑疗法在如代谢类疾病、心血管疾病等更大范围的疾病领域，也都有着极具想象力的“终身治愈”前景。
正序生物也在推进慢病治疗领域的研发。去年12月，团队与安徽医科大学第一附属医院合作，利用 tBE碱基编辑工具，治疗了一位重度高甘油三酯（TG）血症患者，最低剂量给药仅三天内，患者的空腹TG水平就显著下降。
著名生物信息学家、中国科学院院士陈润生曾对“医学界”表示，在基因编辑领域，我国一直在基础研究和转化上不断探索，无论是基因编辑总体系统的设计，还是具体工作的蛋白应用到不同病种，都存在原始创新的机会。
而回到β-地贫，赖永榕告诉“医学界”，造血干细胞移植迄今已有40多年临床实践，其作为β-地贫一线根治疗法的地位，短期内暂时无法撼动。
“基因编辑疗法弥补了造血干细胞移植在临床治疗中的缺口，但这类技术的应用毕竟也只有不到5年，它的长期有效性和安全性，即再过几年，患者的造血干细胞功能会不会降下来，是否还有一些没被发现的副反应，还需要通过长期的随访观察去佐证和研究。”
“随着研究的不断推进，我们希望能得到更多积极的反馈。”赖永榕说。